上榜热搜！吸入式新冠疫苗正在申请紧急使用丨医麦猛爆料
2021年6月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--6月3日，中国工程院陈薇院士在上海举行的2021浦江创新论坛上透露：她带领团队与康希诺合作研发出吸入式重组新冠病毒疫苗（腺病毒载体），正在向国家药监局申请紧急使用授权。
吸入式新冠疫苗不只是新奇而已，它还有一些独特的优势，比如经鼻腔给药不需要使用针头穿刺注射，可以在医疗机构外更方便的使用，且对于怕打针的儿童来说，这种疫苗更容易接受。
在保存和运输方面，经鼻给药疫苗可以在2到8℃常规低温下保存，更方便储运且成本更低。有利于贫穷和边远地区疫苗的普及。此外，雾化吸入式疫苗不用一瓶一瓶的装，疫苗瓶子的瓶颈问题也可以解决。这也就是陈薇院士所说的非注射、非冷链的“双非疫苗”。
吸入式腺病毒载体疫苗与今年2月获得附条件批准上市的注射式腺病毒载体疫苗在毒种、细胞库、原液生产工艺、制剂生产工艺、制剂配方等均相同，仅在使用时不同，前者采用雾化吸入免疫专用设备进行接种，让雾化的疫苗微小颗粒进入人体呼吸道和肺部。
病毒载体疫苗是指把新冠病毒的基因序列放入特定的无害病毒（作为载体），注射入体内后该病毒会表达出新冠蛋白——这种蛋白被免疫系统识别后会引发免疫反应，建立免疫记忆。腺病毒为最常使用的载体。
基因疫苗
基因疫苗，又称核酸疫苗（Nucleic Acid Vaccines），分为DNA疫苗和RNA疫苗两种。基因疫苗是指将含有编码的蛋白基因序列的载体导入宿主体内的细胞，从而表达出新冠病毒抗原的蛋白。该蛋白被我们的免疫系统识别后，产生免疫反应和记忆，以达到预防和治疗疾病的目的。
mRNA递送系统
在不存在递送系统的情况下，mRNA在细胞膜上的渗透非常低，其半衰期约为7小时，且极易被降解。因此，无论是在体内还是体外，递送系统都是细胞内传递mRNA的必要条件。
mRNA递送的常用方法包括病毒载体和非病毒方法。这些递送载体已经广泛应用于基因治疗和mRNA疫苗中。
病毒载体即采用病毒进行的RNA递送，比较成熟的递送技术有AAV载体，递送效率非常高，目前已经被应用于临床上的体内外基因治疗。但是病毒载体具有与基因组整合相关的关键缺陷，以及可能的宿主排斥（免疫原性和细胞毒性）。此外，AAV用来递送基因编辑工具时可能会面临编辑工具长时间甚至终身表达的安全性问题，同时还可能造成潜在的脱靶以及免疫反应。
非病毒载体主要包括脂质体、树突细胞(DC)、无机纳米粒子、阳离子细胞穿膜肽等。其中，阳离子聚合物载体具有非免疫原性、易合成、柔韧性好等优点，在基因治疗中受到广泛关注。阳离子聚合物由短链重复单元聚合而形成。重复单元的结构高度可控的特点让阳离子聚合物可以根据所载物质的响应性需求被进行精确的设计。在结构上的多样性和功能上的全面性让高分子聚合物在递送基因片段时的可能性更加宽阔。
聚乙烯亚胺（PEI）是目前研究最广泛的阳离子聚合物非病毒基因载体，它是由单体(-CH,CH,-NH-)构成的具有伯胺﹑仲胺和叔胺基团的水溶性聚合物。PEI单体中胺基的pKa值不同，使 PEI在较宽的pH范围均可以被质子化,这是PEI有较强的结合基因片段和黏附细胞并作为基因转导载体的重要原因。
正是基于非病毒载体的原理，Polyplus-transfection开发出一种用于体内传递mRNA的转染试剂——in vivo-jetRNA®转染试剂，该试剂可用于疫苗接种、体内功能研究、CRISPR/Cas9系统体内基因编辑等多个领域。
体内转染试剂是核酸递送病毒载体的最强有力的替代物。它们易于使用，成本低廉，被认为是安全和高效的RNA载体。
mRNA给药途径
mRNA疫苗的给药方式对mRNA疫苗在体内的代谢过程有着一定的影响，从而使得药物疗效或毒理作用产生相对应的变化。
目前研究的mRNA疫苗主要有三种给药途径：局部递送（如：肌肉，皮内和皮下），靶向递送（淋巴结）或全身递送（静脉）。最近的研究表明，基因编码后的mRNA在静脉注射后第一天就可以检测到抗体滴度。
局部递送mRNA的方式中，肌注和皮内注射显示出比静脉注射更持久的蛋白表达，但肌注和皮注的给药量则有一定的限制。而靶向递送mRNA的方式，一方面可使达到治疗水平所需的药物量降至最低，同时也有可能引起机体毒性、抗抗体免疫反应。
in vivo-jetRNA®能保护其有效荷载免受无处不在的核酸内切酶降解，防止与蛋白质的非特异性相互作用，并促进有效的进入细胞，这让其成为使用不同给药途径将mRNA递送至各器官的首选试剂。
▲mRNA/in vivo-jetRNA®复合物通过不同给药途径在小鼠体内的生物分布
in vivo-jetRNA®介导的mRNA递送可通过腹腔注射在多个器官中表达，尤其是在免疫反应中起主要作用的脾脏和淋巴结，以及肝脏、胰腺和子宫等其他器官。
▲小鼠腹腔注射mRNA/in vivo-jetRNA®复合物后的各器官分布
非病毒递送试剂的优势
安全性高：mRNA疫苗没有出现毒性迹象
in vivo-jetRNA®是一种非病毒递送试剂，不同于传统的疫苗方法，它是一种基于基因转移而生产出来的新疫苗。与病毒载体疫苗或抗原呈递细胞(APC)肽相比，它对接受者更安全，生产更迅速，成本更低，而且它有巨大的潜力来应对许多未被满足的医疗需求。
in vivo-jetRNA®显示了良好的耐受性和安全性。注射后所有动物均保持健康，没有动物出现疼痛反应。经不同途径进行mRNA/in vivo-jetRNA®复合物给药后，靶器官形态完好，未见组织损伤。
流程便捷：现成的解决方案节省时间
in vivo-jetRNA®使用便捷，提供经优化的操作方案，mRNA/in vivo-jetRNA®复合物溶液只需2步制备，15分钟内注射到动物体内。
Polyplus提供从科研至临床人体递送的全线产品
Polyplus-transfection是第一家面向基因和细胞治疗市场的GMP转染试剂供应商，也是唯一一家从最初的工艺开发到商业化向病毒制造商提供广泛的技术和法规支持的转染试剂供应商。
Polyplus-transfection®提供一系列基于PEI的高品质转染试剂，包括最高质量级别即完全GMP级别的PEIpro®-GMP，可用于临床病毒载体（包括慢病毒，腺病毒，腺相关病毒等）的生产，同时满足细胞治疗和基因治疗的质量要求。
近20年的转染经验让Polyplus-transfection®开发的活体转染试剂可满足处于各个阶段的客户，包括从初期的工艺流程开发，到临床前研究以及临床试验以及商业化。
▲PEIpro®产品系列（图片来源：Polyplus官网）
Polyplus-transfection SA是一家位于法国斯特拉斯堡，专注于转染技术的生物科技公司，在全球的基础科研究、生物制品生产和生物治疗领域的客户中，享有“转染专家”的美誉。
从2001年成立至今，Polyplus一直致力于研发高效、安全的转染试剂并服务于全球客户。该公司多年来不断开发出各种新产品，扩建厂房和实验室设施，以满足客户需求。
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参考资料：
1.2020-Erasmus et al-Intramuscular Delivery of Replicon RNA Encoding ZIKV-117 Human Monoclonal Antibody Protects against Zika Virus I
2.https://www.polyplus-transfection.com/